Annihilation sẽ theo chân một nhóm chiến sĩ quân đội chuyên thực hiện các nhiệm vụ ngoài không gian. Họ bỗng nhận được một cuộc gọi cầu cứu đến từ căn cứ trên sao Hỏa. Khi cả nhóm đặt chân tới, nơi này đã bị vây chiếm bởi những ác quỷ đến từ cổng địa ngục và có khả năng sẽ lan rộng đến cả Trái Đất.

Trong một vụ án, thanh tra Quentin Conners vô tình bắn chết cả hung thủ và con tin. Cái chết của nạn nhân gây chú ý lớn trong dư luận và báo chí, Cornners bị đình chỉ công tác. Một thời gian sau, trong một vụ đánh cướp ngân hàng được dàn dựng tinh vi, Lorenz thủ lĩnh nhóm cướp có vũ trang yêu cầu chỉ thương thảo với Cornners. Cornners được phục chức, cùng với thanh tra trẻ Shane Dekker tiến hành kế hoạch giải cứu con tin. Tuy nhiên sự việc sau đó lại diễn ra vô cùng bất ngờ và ngoài tầm kiểm soá...