Nỗi kinh hoàng đang đón đợi họ ngoài đảo xa, nơi bắt nguồn của mầm mống Zombie quái ác.

Đặc vụ D.S.O. Leon S. Kennedy đang thực hiện nhiệm vụ giải cứu Tiến sĩ Antonio Taylor khỏi những kẻ bắt cóc, thì bất ngờ bị một phụ nữ bí ẩn ngăn cản. Trong lúc đó, đặc vụ B.S.A.A. Chris Redfield đang điều tra một đại dịch xác sống ở San Francisco mà chưa xác định được nguyên nhân lây nhiễm. Điểm chung duy nhất của các nạn nhân là tất cả đều ghé thăm đảo Alcatraz không lâu trước đó. Lần theo manh mối này, Chris và đồng đội tìm đến hòn đảo, nơi một cơn kinh hoàng khác đang chờ đón họ.

Resident Evil: Vendetta xoay quanh bộ ba Chris Redfield, Leon Scoot Kennedy và Rebecca Chambers có mặt ở thành phố New York để ngăn cản cuộc tấn công khủng bố sinh học đang bùng phát với zombie cũng như nhiều sinh vật đột biến quái dị hơn. Âm mưu phá hoại thành phố được thực hiện bởi nhân vật phản diện mang tên Glenn Arias.