Độc Cô Thiên Hạ là bộ phim lấy bối cảnh ở những năm cuối triều đình Bắc Chu đầy rối ren, loạn lạc. Vì một lời tiên đoán "Độc Cô thiên hạ" mà ba người con gái của trọng thần Độc Cô Tín là Bàn Nhược, Mạn Đà, Già La từng bước từ danh môn khuê tú lột xác thành những nữ nhân hoàng tộc. Trong đó, trưởng nữ Độc Cô Bàn Nhược (An Dĩ Hiên) một lòng muốn trở thành hoàng hậu, thực hiện tiên đoán Độc Cô thiên hạ, vì thế không tiếc từ bỏ tình yêu của mình là đại tư mã Vũ Văn Hộ (Từ Chính Hy), chấp nhận thành...

Tác phẩm vốn không còn xa lạ với khán giả, nay được tái dựng với sự tham gia của dàn diễn viên trẻ đẹp. Tiêu Thập Nhất Lang tình cờ có được bảo vật võ lâm, dẫn đến một cuộc tranh giành trong giới giang hồ. Bên cạnh đó, phim còn khắc họa mối tình sâu sắc giữa Nhất Lang và Thẩm Bích Vân.