Trở về hành tinh quê nhà, một kẻ ngoài vòng pháp luật khét tiếng hình thành một liên minh bất ngờ với một nhóm gồm những anh hùng bất ngờ. Cùng nhau, họ chiến đấu với những con quái vật ngoài hành tinh và những tên cướp nguy hiểm để tìm kiếm một cô gái mất tích nắm giữ chìa khóa của sức mạnh không thể tưởng tượng được.

Indiana Jones 5 sẽ pha trộn giữa thực tế, hư cấu khi lấy bối cảnh năm 1969, lần này Indiana Jones sẽ đối mặt với Đức quốc xã trong thời gian diễn ra cuộc chạy đua vào không gian.