Cám - một cô gái sinh ra với khuôn mặt dị dạng do một lời nguyền truyền qua nhiều thế hệ. Cám bị cha mình xem như một vết nhơ của gia đình và bị đày xuống nhà sau, sống như người hầu và chịu đựng sự ngược đãi. Trong khi đó, người chị cùng cha khác mẹ của cô là Tấm nhận được tình yêu thương và sự nuông chiều của cha. Mặc dù được bao bọc, Tấm vẫn cố gắng chăm sóc Cám, nhưng lòng căm thù của Cám ngày càng sâu sắc do sự lạnh lùng của gia đình.

Tôi Yêu Cô Đơn kể về cuộc đời và số phận éo le của 3 người phụ nữ thông minh, xinh đẹp, thành đạt nhưng hoàn cảnh đẩy đưa họ đến với cuộc sống độc thân. Trong đó, Trang Anh (Trương Quỳnh Anh) là nữ ca sỹ đầy tham vọng, muốn lên “tột đỉnh vinh quang” nên không từ bất kỳ phương cách, thủ đoạn nào - thậm chí bỏ rơi người yêu, đến với các đại gia lắm tiền. Thu Sương (Nhật Kim Anh) là một luật sư đầy cá tính, thích chinh phục thử thách nhưng ẩn sâu bên trong là một trái tim yếu đuối, khao khát yêu th...

Nội dung phim xoay quanh mối quan hệ anh trai - em gái, tình yêu, ghen tuông, thù hận và nhiệm vụ của người anh phải giải quyết tai họa từ trên trời rơi xuống đầu em gái mình...